Une équipe française a développé une thérapie susceptible de bouleverser le traitement des affections d’origine génétique.
Une équipe de biologistes français vient d’annoncer qu’elle a réussi à corriger, chez la souris, les conséquences de l’anomalie génétique responsable d’une forme de myopathie. Fruit d’une nouvelle technique de biologie moléculaire, cette première a été rendue publique jeudi 4 septembre sur Science express, l’édition en ligne de l’hebdomadaire américain Science.
Elle pourrait, de l’avis des spécialistes, donner un nouveau souffle à la thérapie génique, une discipline qui peinait jusqu’ici à concrétiser les espoirs qu’elle avait fait naître il y a déjà une vingtaine d’années.
« Il s’agit là d’une grande première qui va profondément bouleverser non seulement le traitement des myopathies, mais également de bien d’autres pathologies génétiques. C’est un saut technologique, une révolution », ne craint pas d’annoncer Ketty Schwartz, présidente du conseil scientifique de l’Association française contre les myopathies, qui a soutenu financièrement ce travail grâce aux dons du Téléthon. Ce travail, jugé très prometteur, a été réalisé par une équipe dirigée par Olivier Danos et Luis Garcia (CNRS-Généthon) travaillant en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Cochin de Paris.
La technique de thérapie génique qui a ici été mise en œuvre est dénommée « saut d’exon » (ou « exon skipping »). Elle intervient sur l' »épissage », une phase qui se situe chronologiquement au sein du processus aboutissant à la création des protéines à partir de l’information contenue dans le gène. Cette nouvelle thérapie permet de rétablir la fabrication d’une protéine fonctionnelle dans des cellules dont le patrimoine héréditaire altéré ne permet plus d’assurer une telle production.
Les principaux travaux de thérapie génique menés jusqu’à présent consistaient à greffer de diverses manières un « gène-médicament » au sein du génome cellulaire, dans le but d’établir une production de protéines de structure et de fonction normales. Les biologistes français ont, pour leur part, fait le pari d’intervenir en aval, sur le message délivré par le gène anormal et non sur le génome lui-même. Ils corrigent ainsi la traduction du message et non plus le texte initial. C’est dans ce cadre qu’ils ont eu recours au « saut d’exon ».
La synthèse d’une protéine nécessite que le gène soit en mesure de transmettre à la machinerie cellulaire le code de fabrication nécessaire. Ce dernier est notamment constitué de « briques » – ou exons – qui sont assemblées bout à bout au cours de la phase d’épissage. Dans le cas de la plupart des maladies d’origine génétique, le code de fabrication comporte des anomalies sur un ou plusieurs exons, ce qui empêche les cellules de l’organisme d’assurer la synthèse de la protéine correspondant au gène anormal.
Le « saut d’exon » se propose de supprimer la partie du code comprenant l’erreur afin de rétablir une lecture normale et d’obtenir ainsi une production protéique normale. Mise en œuvre de manière expérimentale au cours de ces dernières années, cette technique n’avait jamais permis de parvenir à des résultats thérapeutiques significatifs et durables. Tel n’est plus le cas avec le travail des biologistes français mené sur des souris souffrant de la myopathie dite de Duchenne, la plus fréquente des maladies neuromusculaires d’origine génétique.
Dans cette affection, l’altération de la structure – la mutation – d’un gène rend les cellules musculaires incapables de produire une protéine appelée dystrophine. Grâce au « saut d’exon », les chercheurs sont parvenus, chez la souris, à rétablir une production d’une dystrophine qui, si elle reste tronquée, n’en est pas moins fonctionnelle.
Ce résultat spectaculaire a été obtenu grâce à l’introduction dans l’organisme des animaux malades d’un virus porteur d’une molécule capable naturellement de rendre inutile l’utilisation de l’exon anormal lors de l’épissage. En l’occurrence, il s’agit d’une molécule d’ARN qui a pour propriété spécifique de masquer l’exon défectueux et de rétablir de la sorte une traduction normale du gène en protéine. Ce vecteur viral a été injecté soit dans le tissu musculaire des pattes de souris adultes (âgées de 8 semaines), soit par perfusion intra-artérielle de ces mêmes animaux. Dans tous les cas, la réapparition de la dystrophine a été détectée à partir de quatre semaines après l’injection dans la plupart des fibres du muscle. Les souris traitées ont rapidement montré des performances musculaires équivalentes à celles des souris saines. Ce résultat reste stable depuis un semestre, et les chercheurs confient disposer de données leur permettant de penser qu’il est définitif.
» De nouveaux travaux sont en cours chez des souris porteuses de cellules musculaires humaines. S’ils sont concluants, des essais cliniques pourraient, dans un avenir proche, être menés chez des personnes souffrant de la myopathie de Duchenne », explique Olivier Danos.
Outre cette affection, le « saut d’exon » pourrait concerner de nombreuses affections génétiques, au premier rang desquelles l’hémophilie et la dystrophie musculaire congénitale, mais également la thalassémie et la mucoviscidose.
[source – lemonde.fr] Jean-Yves Nau